Наибольшую известность для американской аудитории Сиенна Гиллори приобрела благодаря съемкам в мини-сериале «Елена Троянская» (Helen of Troy), в котором она сыграла главную роль. Она сыграла одну из главных ролей в фильмах «Обитель Зла: Апокалипсис» (Resident Evil: Apocalyspe), «Машина времени» (The Time Machine) и одну из главных ролей в фильме «Реальная любовь» (Love, Actually). После появления в британском мини-сериале «Красотки Эдит Уортон» (The Buccaneers) и нескольких других фильмов, звездный час Гиллори настал, когда она выиграла конкурс на главную роль в телефильме ВВС, по произведению Кингсли Эниса Take a Girl Like You. С этого времени Гиллори начала играть главные роли в Лондонском Вест-Энде в спектакле Нил Ля Бюта «Суть Вещей» (The Shape of Things) и продолжала работать с независимыми британскими создателями фильмов, в таких фильмах как «Поцелуй навылет» (Kiss Kiss, Bang Bang), «Покупки поздней ночью» (Late Night Shopping), «Правила страсти» (The Principles of Lust) и «Обретение тишины» (Silence Becomes You).
